Theo trang tin Singularityhub, trong nhiều thập kỷ, một số protein đóng vai trò như những “công tắc phân tử” đã trở thành mục tiêu đầy ám ảnh của giới nghiên cứu ung thư.
Chúng kiểm soát các tín hiệu tăng trưởng của tế bào, và khi xảy ra đột biến, có thể khiến khối u phát triển mất kiểm soát cũng như lan rộng khắp cơ thể.
Về lý thuyết, đây là những mục tiêu điều trị lý tưởng. Chỉ cần vô hiệu hóa được một trong số các công tắc này, các nhà khoa học có thể tạo ra những loại thuốc có hiệu quả trên nhiều dạng ung thư khác nhau.
Tuy nhiên, trong suốt nhiều thập kỷ, các protein này vẫn nằm ngoài tầm với của y học hiện đại. Chúng được xếp vào nhóm "undruggable", tức những mục tiêu gần như không thể tác động bằng thuốc.
Nguyên nhân chủ yếu đến từ cấu trúc bề mặt quá trơn nhẵn, thiếu các hốc hoặc điểm bám để phân tử thuốc có thể liên kết hiệu quả.
Giờ đây, tình hình đang bắt đầu thay đổi.
Một thử nghiệm lâm sàng gần đây trên bệnh nhân ung thư tuyến tụy giai đoạn tiến triển đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn với daraxonrasib, loại thuốc mới nhắm vào một họ protein từng bị xem là bất khả xâm phạm.
Thuốc gần như kéo dài thời gian sống thêm gấp đôi so với hóa trị liệu, đồng thời gây ra ít tác dụng phụ hơn.
Dù chưa phải là phương pháp chữa khỏi hoàn toàn, daraxonrasib đã giúp bệnh nhân kéo dài thời gian sống trung bình lên khoảng 13 tháng sau chẩn đoán, đồng thời giảm đau và cải thiện chất lượng cuộc sống.
Đây là một trong những đại diện tiêu biểu của thế hệ thuốc mới đang tấn công quan niệm của bệnh ung thư rằng “không thể dùng thuốc điều trị”.
Song song với đó, trí tuệ nhân tạo (AI) cũng đang mở ra cơ hội tăng tốc đáng kể quá trình khám phá thuốc.
Cuộc truy đuổi kéo dài hơn 40 năm với RAS
RAS là họ oncogene (gen sinh ung thư) đầu tiên được phát hiện trong lịch sử.
Năm 1982, nhiều nhóm nghiên cứu độc lập đã chứng minh rằng chỉ một thay đổi ở một ký tự DNA cũng đủ biến gen RAS thành tác nhân thúc đẩy ung thư mạnh mẽ.
Các protein do RAS tạo ra hoạt động như những công tắc phân tử truyền tín hiệu từ môi trường bên ngoài vào tế bào.
Trong điều kiện bình thường, khi các yếu tố tăng trưởng gắn vào tế bào, RAS được kích hoạt để thúc đẩy tăng trưởng và duy trì sự sống của tế bào, sau đó nhanh chóng được tắt nhờ các cơ chế kiểm soát tự nhiên.
Khi xảy ra đột biến, cơ chế này bị phá vỡ. Công tắc RAS bị kẹt ở trạng thái “bật”, liên tục gửi tín hiệu yêu cầu tế bào tăng sinh và phân chia. Đây là một trong những đặc điểm điển hình nhất của ung thư.
Bên cạnh đó, vấn đề còn nằm ở chỗ RAS cực kỳ khó bị vô hiệu hóa bằng thuốc.
Bởi phần lớn các loại thuốc cần những hốc hoặc rãnh trên bề mặt protein để bám vào. Trong khi đó, RAS có bề mặt gần như phẳng hoàn toàn.
Tình hình càng phức tạp hơn khi các dạng đột biến khác nhau lại làm thay đổi cấu trúc protein theo nhiều cách tinh vi, khiến việc phát triển một chất ức chế có thể áp dụng cho mọi trường hợp gần như bất khả thi.
Phải đến năm 2021, tức gần bốn thập kỷ sau khi vai trò của RAS trong ung thư được phát hiện, loại thuốc RAS đầu tiên mới được phê duyệt tại Mỹ.
Tuy nhiên, thuốc chỉ nhắm đến một thành viên trong ba thành viên của họ RAS, khiến phạm vi điều trị còn hạn chế và nhiều bệnh nhân cuối cùng vẫn xuất hiện tình trạng kháng thuốc.
Daraxonrasib và bước đột phá mới
Daraxonrasib tạo được sự chú ý bởi cách tiếp cận hoàn toàn khác.
Được phát triển bởi Công ty công nghệ sinh học và dược phẩm đa quốc gia Revolution Medicines tại Redwood City, California (Mỹ), thuốc có khả năng vô hiệu hóa cả ba thành viên của họ RAS.
Thay vì cố gắng bám trực tiếp vào protein RAS, daraxonrasib liên kết với một phân tử đối tác vốn tham gia vào quá trình gấp cuộn protein thành cấu trúc ba chiều hoàn chỉnh.
Nhờ đó, thuốc có thể “đi nhờ” trên RAS đang hoạt động và tắt chức năng của chúng.
Hiệu quả của chiến lược này được thể hiện rõ trong nghiên cứu trên 500 bệnh nhân ung thư tuyến tụy giai đoạn tiến triển trên toàn thế giới. Tất cả những người tham gia đều đã trải qua các liệu pháp điều trị trước đó nhưng không đạt kết quả mong muốn.
Kết quả cho thấy bệnh nhân dùng daraxonrasib sống trung bình 13,2 tháng, đồng thời trải qua phần lớn thời gian với mức độ đau thấp. Tác dụng phụ phổ biến nhất là phát ban.
Trong khi đó, nhóm hóa trị chỉ sống trung bình khoảng 6,6 tháng và gặp nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng hơn.
Dù thành tích này chưa thể so sánh với liệu pháp tế bào CAR T trong điều trị ung thư máu, nhưng giới nghiên cứu vẫn đánh giá đây là một cột mốc quan trọng.
CAR T hoạt động bằng cách tái lập trình tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân để nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư. Trong một số trường hợp, chỉ một lần truyền cũng có thể tạo ra giai đoạn thuyên giảm kéo dài.
Tuy nhiên, CAR T vẫn gặp nhiều khó khăn với các khối u thể rắn. Trong khi đó, đột biến RAS lại là động lực của nhiều loại ung thư thể rắn nguy hiểm nhất hiện nay.
Nếu được phê duyệt, daraxonrasib nhiều khả năng sẽ có chi phí thấp hơn đáng kể và dễ triển khai hơn so với liệu pháp tế bào cá thể hóa.
Các nhà nghiên cứu cũng cho rằng việc kết hợp thuốc với các chất ức chế RAS thế hệ trước có thể giúp tăng hiệu quả điều trị trong tương lai.
AI mở đường đến mục tiêu tiếp theo
Sự ra đời của daraxonrasib là kết quả của nhiều năm nghiên cứu hóa dược.
Các nhà khoa học đã sử dụng cấu trúc tinh thể của protein mục tiêu như một bản thiết kế phân tử, sau đó liên tục tối ưu các hợp chất nhằm tăng hiệu lực, cải thiện tính chọn lọc và giảm độc tính.
Hiện nay, AI được kỳ vọng sẽ giúp rút ngắn đáng kể quá trình này.
Một trong những mục tiêu hấp dẫn nhất là p53, loại protein thường được gọi là “người bảo vệ bộ gen”.
p53 điều phối hoạt động của hơn 300 gen liên quan đến sửa chữa DNA, chuyển hóa, chết tế bào và phản ứng viêm. Đây là một trong những hệ thống phòng vệ quan trọng nhất của tế bào.
Trong một thử nghiệm quy mô nhỏ được thực hiện đầu năm nay, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm một loại thuốc có khả năng tái ổn định một dạng p53 đột biến phổ biến.
Chỉ sau 21 ngày, các khối u ở bệnh nhân ung thư buồng trứng, ung thư vú và một số loại ung thư thể rắn khác đã thu nhỏ khoảng 20%.
Song song với đó, một nhóm nghiên cứu tại Trường Đại học khoa học sức khoẻ và y khoa Baylor College of Medicine đang theo đuổi hướng tiếp cận khác.
Thông qua việc sử dụng AI, nhóm nghiên cứu này đã sàng lọc gần 10 triệu hợp chất có khả năng khiến các tế bào mang p53 đột biến tự hủy nhưng vẫn bảo toàn tế bào khỏe mạnh.
Quá trình này đã phát hiện 83 ứng viên có cấu trúc hóa học khác biệt. Trong số đó, hợp chất H3 cho thấy khả năng ức chế mạnh sự phát triển khối u ở chuột.
Nhóm nghiên cứu nhận định: “Những kết quả này làm nổi bật tiềm năng của việc sử dụng sàng lọc thuốc bằng AI để nghiên cứu các biến thể đột biến p53 riêng lẻ trong tương lai”.
Dù mới chỉ tập trung vào một dạng đột biến, các nhà khoa học tin rằng phương pháp này có thể được mở rộng sang nhiều dạng đột biến ung thư khác.
Ngoài ra, một ứng viên đầy tiềm năng khác là gen mã hoá protein MYC.
Khoảng 70% các loại ung thư có hoạt động MYC bất thường.
Trong điều kiện bình thường, MYC đóng vai trò trung tâm trong việc điều phối tăng trưởng tế bào, kiểm soát quá trình sản xuất protein, sao chép DNA, hấp thụ dưỡng chất và phân chia tế bào.
Người bị mắc bệnh ung thư hệ thống này có thể khai thác theo nhiều cách khác nhau.
Không chỉ xuất hiện các đột biến điểm đơn lẻ, gen MYC còn có thể bị nhân bản hoặc tái sắp xếp trên quy mô lớn trong bộ gen, dẫn đến việc sản xuất quá mức protein MYC.
Sự đa dạng về mặt di truyền khiến các phương pháp liệu pháp gen gặp nhiều trở ngại. Đồng thời, giống RAS, protein MYC cũng có bề mặt nhẵn và thiếu các vị trí bám ổn định cho thuốc.
Một hướng đi mới là phá vỡ tương tác giữa MYC với các protein đối tác cần thiết cho hoạt động của nó.
Gần đây, một loại protein thiết kế có khả năng ngăn chặn hoạt động MYC đã cho thấy kết quả khả quan trong một thử nghiệm quy mô nhỏ trên các loại ung thư thể rắn.
Các nhóm nghiên cứu khác đang ứng dụng AI để tìm kiếm những hợp chất có thể làm suy giảm khả năng sửa chữa DNA của MYC trong khối u, qua đó hạn chế khả năng phân chia của tế bào ung thư.
Trong khi đó, nhiều công ty công nghệ sinh học cũng đang sử dụng AI để lập bản đồ cấu trúc và các tương tác phân tử của MYC nhằm phát hiện những điểm yếu mới có thể khai thác.
Như vậy, thành công của daraxonrasib cho thấy các quan niệm từng bị gắn mác “không thể dùng thuốc điều trị” của bệnh ung thư không còn bất khả xâm phạm.
Có thể nói rằng, con đường phía trước vẫn còn dài, các nhà khoa học cần chứng minh rằng những chiến lược tương tự có thể mang lại hiệu quả trên nhiều protein khó nhắm trúng khác như p53 hay MYC.
Tuy nhiên, một xu hướng đã trở nên rõ ràng, đó là AI đang ngày càng hiện diện ở mọi giai đoạn của quá trình phát triển thuốc, từ sàng lọc hợp chất, mô hình hóa cấu trúc protein cho đến tối ưu hóa ứng viên lâm sàng.
Nếu những tiến bộ hiện nay tiếp tục được duy trì, thuật ngữ “không thể dùng thuốc” (undruggable) từng là biểu tượng cho giới hạn của ngành dược học có thể sẽ dần biến mất khỏi từ điển của y học hiện đại.
* Theo Singularityhub
